人类乳头瘤病毒（HPV）和Epstein-Barr病毒（EBV）在头颈癌中的发病机制研究｜文献精析·24-09-16

小罗碎碎念

这篇文章是一篇综述，探讨了致癌病毒如人类乳头瘤病毒（HPV）和Epstein-Barr病毒（EBV）与头颈癌（特别是口咽癌和鼻咽癌）之间的关系。

文章详细讨论了这些病毒如何通过引发细胞转化和慢性炎症状态促进癌症的发展。同时，文章还审视了头颈部微生物组与这些病毒相互作用的潜在影响，以及它们如何可能共同促进头颈癌的发病机制。

文章指出，尽管HPV和EBV与头颈癌的发病率有显著关联，但大多数感染这些病毒的人并不会发展成癌症，这表明可能还有其他因素，如宿主的微生物组或对病毒和微生物组的免疫反应，与癌变过程有关。研究这些相互作用对于理解头颈癌的复杂病因及开发新的治疗策略至关重要。

最后，文章强调了需要进一步研究微生物组在头颈癌发展中的作用，以及如何利用这些知识来改善癌症的预防、诊断和治疗。通过深入了解病毒与微生物组之间的相互作用，科学家们希望能够开发出更有效的干预措施，以减少头颈癌的发病率和死亡率。

一、引言

人类上呼吸道消化道具有独特的微环境，这些微环境中的微生物群落在连接外部环境和人体方面起着桥梁作用。

在这些上呼吸道消化道生态系统中，口腔微生物群落的研究最为深入。研究表明，健康且多样化的口腔微生物群落能够抵御多种外来病原体和宿主疾病[1,2]。

口腔微生物群落由一个常见的核心细菌成分组成，其变化可能与行为、地理、时间或健康相关因素有关[1–3]。例如，长期使用烟草产品会导致口腔微生物群落发生可预测的变化，这些变化与口腔癌的发生有关。这些变化包括特定口腔细菌的过度生长，如Porphyromonas、Prevotella和Fuscobacterium物种，这些细菌会导致口腔鳞状细胞癌的发生[4]。

慢性牙周病也会导致口腔微生物群落发生类似的变化，进而引发口腔癌[5]。尽管口腔微生物群落及其与口腔癌的关系已得到深入研究，但关于咽部微生物群落与咽部癌症之间联系的了解相对较少[6]。

咽部微生物群落（与癌症相关）的复杂性部分源于许多病毒定植于咽部粘膜[7]。

慢性潜伏感染、随后在这些组织中的慢性炎症反应以及恶性转化的影响尚不明确（这也是本综述的主题）。两个相关例子是与癌症相关的病毒，人乳头瘤病毒（HPV）和Epstein–Barr病毒（EBV），它们定植于咽部，并导致越来越多的头颈部癌症[8]。

70%至90%的所有口咽鳞状细胞癌（OPSCCs）与HPV有关，尤其是高风险的HPV16基因型[9–11]。同样，几乎所有鼻咽癌（NPC）患者都曾暴露于EBV，约90%的此类患者可检测到EBV转录物（或阳性血清学），这种情况在非角化型NPC中比角化型NPC更为常见[12–14]。

感染HPV或EBV后，通常需要数十年才会发展为癌症[15]。估计大约15%的成年人一生中会有高风险HPV口咽感染，考虑到其他解剖部位的感染率，更多的人可能存在某种类型的暴露[11,16,17]。同样，95%的成年人一生中要么感染EBV，要么暴露于EBV[18]。

尽管感染率很高，但只有一小部分人进展为癌症。因此，HPV或EBV似乎是癌症的必要但不充分原因，其他介质，如宿主的微生物群落——或对病毒感染和微生物群落的免疫反应——可能与致癌作用有关[19]。

慢性炎症在口腔癌的发生和肿瘤生长中确实起着重要作用[20]。

这种模式在其他与病毒感染特定相关的环境中得到了体现，如丙型肝炎病毒与肝细胞癌[12,20]。人类免疫系统通常利用炎症性细胞毒性T细胞和干扰素来识别和响应HPV和EBV等病毒感染[21,22]。

然而，HPV和EBV已发展出逃避检测和防止感染细胞被破坏的机制[23,24]。尽管逃避了先天免疫成分，但在HPV和EBV病毒感染的背景下，仍可能启动炎症反应。目前尚不清楚是直接的病毒感染本身还是微生物群落组成的改变介导了这些慢性炎症反应的变化（见图1）。

健康的微生物群落可以减少炎症，并维持正常的粘膜功能。由于炎症反应可能促进转化，且咽部（如EBV、HPV）病毒感染可以通过炎症和肿瘤调节基因表达逃避免疫检测，因此问题是这种组合/环境是否具有协同致癌作用。

二、HPV & EBV 机制研究

2-1：人乳头瘤病毒与口咽癌

人乳头瘤病毒（HPV）是一种无包膜的、双链环状DNA病毒，主要通过直接接触病毒污染物传播[34–36]。

该病毒感染人类上皮细胞的增殖基底层，并依赖上皮细胞的复制和分化来完成其生命周期（见图2）[16,24]。

感染静止期早期表达的病毒蛋白促进感染细胞的优先复制，便于沿基底膜横向扩展。HPV，包括其多种高风险株，在人类中相对常见[11]。大多数感染在六个月至一年内被清除；然而，高风险HPV的持续感染是宫颈癌以及其他外阴和头颈癌的主要病因之一[10,16,37,38]。

具体来说，约70%的这些癌症由HPV16和HPV18基因型引起[10,11,39,40]；这些株在恶性扁桃体疾病的活检中检出率显著高于良性扁桃体病理[41,42]。

口腔鳞状细胞癌（OCSCC）和口咽鳞状细胞癌（OPSCC）是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，受影响患者具有较高的发病率和死亡率[51]。尽管解剖学上存在差异，但它们有许多共同的风险因素。

例如，烟草和酒精使用独立地表现出剂量依赖性的OCSCC和OPSCC风险放大[52]。然而，两种疾病的不同之处在于，HPV与大多数新OPSCC病例有关，而仅与7–14%的OCSCC有关[10,11,51]。这种差异足以导致疾病表现的显著不同（HPV阳性OPSCC呈现较小的原发肿瘤和更先进的淋巴扩散）并影响其治疗（HPV阳性OPSCC通常仅用化疗放疗治疗，因反应率高）[53,54]。

在过去的二十年中，与HPV感染相关的OPSCC在年轻白人男性中呈增长趋势，这些男性没有报告酒精或烟草使用史[55]。

因此，提出了一个问题，即这种人群中OPSCC发病率的增加是否由于HPV感染率的上升或其他病因因素。对存档扁桃体组织的调查发现，2000年之前的队列样本中显著缺乏高风险HPV16，这表明感染率的上升与观察到的OPSCC发展上升有关[56]。

关于为何白人男性人群更显著地遭受这些变化的影响，假设包括性行为的改变、烟草使用的减少以及病毒清除的生物变异[57]。评估口腔HPV活动性感染的研究发现，1–5%的成年人唾液中可检测到HPV16[58,59]。

与活动性感染相比，估计90%的成年人曾暴露于HPV16，70%的成年人血液中存在HPV16抗体，表明曾感染[11]。尽管感染率很高，但只有一小部分人进展为癌症[11]。因此，HPV是癌症的必要但不充分原因，其他介质如宿主的慢性炎症被认为与病理发生有关[19]。

2-2：HPV介导的口咽癌发生的细胞机制

研究HPV在口咽部致病机理相对较新，与HPV感染的其他解剖部位（如宫颈）相比[24,36]。

然而，这些其他疾病部位为HPV诱导的致癌机理提供了大量信息。虽然像宫颈前恶性病变中观察到的异型性在口咽部并未观察到，但同样的三种主要病毒蛋白，E5、E6和E7，已被证明在HPV阳性OPSCC中是关键因素（见图2）[24,36]。

E5是HPV生命周期早期产生的病毒蛋白。E5与表皮生长因子受体（EGFR）复合，刺激感染细胞的生长和复制[43]。E5还阻止EGFR蛋白的降解，可能是通过操纵细胞骨架或降低溶酶体内的酸性[40]。其他生长因子的扩增，如纤维母细胞生长因子受体1，已被认为与扁桃体鳞状细胞癌的病理发生有关，但这并不仅限于HPV阳性病例[60]。

此外，E5下调CD-1d和MHC，以避免被自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞识别[45]。刺激EGFR还激活下游产物，包括前列腺素、COX2和PGE2，通过VEGF促进血管生成[61]。

尽管已证明它能在这些细胞中防止凋亡，但E5转录本在感染周期中相对较早被删除，因此被认为不参与致癌作用[62]。

E6是病毒增殖的主要驱动因素之一[40]。

该蛋白下调p53和Bak，两者均为关键的促凋亡蛋白[63]。这些蛋白的失活导致染色体不稳定性。p53的降解是高风险HPV株，如HPV16所特有的[64]。

此外，E6已被证明激活端粒酶并刺激受感染细胞的分子信号，如Wnt和其他癌症标志性途径[65]。在HPV阳性的人类口腔角质形成细胞和扁桃体上皮细胞中，E6直接诱导FOXM1B癌基因及其上游调节因子GRHL2[66]。

FOXM1B和GRHL2在正常的口腔角质形成细胞和扁桃体上皮中缺失，表明它们在OPSCC的生长和细胞永生化中可能起到作用[66]。在体外，E6介导的转化机制依赖于PSD-95/disc-large/Zo-1（PDZ）结合基序，指向疾病预防和治疗的潜在靶点[67]。

E7以多因素方式促进细胞周期进展[68]。

首先，E7阻断了视网膜母细胞瘤蛋白（RB1），增加转录因子的产生[69]。它还刺激S期细胞周期素，并作用于中心粒，迅速推进细胞通过细胞周期的DNA扩增阶段；

癌蛋白（E6和E7）的表达与促进E7表达基因的超甲基化模式有关，通常通过DNMT1s维持，并通过miRNA失调维持[70]。E7抑制MAPK还可以阻碍上皮分化，从而促进突变。E6和E7共同促进染色体不稳定性并抑制凋亡[71]。

虽然这些病毒蛋白通常被认为是突变的主要驱动因素，但HPV的小鼠研究表明，这些癌蛋白本身并不足以实现细胞转化；实现致癌作用还需要重要的协同步骤，如激活h-RAS和表达ErBb-2[64,72]。这进一步强调了我们对病毒感染如何与其他OPSCC风险因素或倾向相关联的知识存在差距。

2-3：免疫系统在HPV介导的口咽癌发生中的作用

逃避免疫系统与细胞周期调控一样，在病毒诱导的致癌过程中同样重要[73]。

研究表明，扁桃体隐窝表达的细胞表面配体PD-L1高于正常水平，这负向调节程序性细胞死亡[57]。因此，当HPV感染这种组织时，它会利用该组织对免疫系统的自然优势（免疫特权）。类似的现象在HPV介导的宫颈癌的主要部位——转化区观察到；

转化区含有较少的朗格汉斯细胞，产生了一个理想的免疫特权区域，有利于病毒的持续存在[74]。在病毒生命周期的早期，E5蛋白通过EGFR调节E6和E7基因的表达，从而减轻被宿主免疫系统识别的风险[43,75,76]。

此外，对良性HPV疾病的研究，特别是复发性呼吸道乳头状瘤（RRP），已经证明E5介导的人白细胞抗原下调[24]。类似地，在RRP和尖锐湿疣中观察到T辅助细胞反应减弱[62]。在高风险HPV中，E5下调其他细胞表面标记物，这些标记物本应激活免疫反应。这些例子可能表明HPV亚型如何在慢性感染中持续存在[77]。

多种额外的机制帮助HPV逃避免疫系统[78]。

感染基底层建立了一个感染细胞的储备库。病毒生命周期已经适应在表皮顶端层产生大多数病毒蛋白，这些层不像基底层那样含有活跃的免疫细胞[79]。

在中层，非溶解性复制周期产生的自由病毒标记较少，这些标记本应激活先天免疫系统[80]。通过避免激活树突状细胞或其他抗原呈递细胞，避免了特异性淋巴细胞反应，病毒可能持续存在。Toll样受体（TLRs）在识别与病原体相关的常见分子模式中也发挥作用。

HPV蛋白已被证明可以下调特定的TLR，进一步减弱对感染的免疫反应[81]。HPV阳性OPSCC的TLR 9和TLR 5的表达低于HPV阴性OPSCC[82]，这对先天免疫系统的功能至关重要，因为先天免疫系统的损害会负面影响适应性免疫反应[83]。

此外，对活动性HPV16感染和/或宫颈上皮内瘤变（CIN）的女性进行的多个研究已经证明HPV感染与弱的适应性免疫反应相关，这可能表明存在更多的免疫逃避机制，目前尚不为人所知[74]。尽管这些数据是针对宫颈HPV感染而言，但基本的免疫反应机制可能为口腔和咽部等其他微环境中的疾病自然史提供见解[74]。

尽管存在这些免疫逃避机制，HPV阳性OPSCC的患者与HPV阴性癌症患者的预后相似或更好[84–87]。

表型上，HPV阳性肿瘤与HPV阴性肿瘤在位置、组织学和细胞标记上有所不同[88]。HPV阳性肿瘤更可能出现在扁桃体，通常表现出非角化模式，并含有丰富的p16抗体[89]。

相反，HPV阴性肿瘤更可能是角化的，并且通常会丢失p16检查点。这些差异可能是HPV易于感染的组织的固有特征；然而，这对于疾病的检测和管理具有重要意义。

例如，p16染色通常被用作HPV检测的替代物[90]。HPV阳性肿瘤也被证明比HPV阴性肿瘤有更高的淋巴细胞浸润，其中一些（CD3+和CD8+）与增加的生存率相关[87,91]。在治疗上，HPV阳性肿瘤通常比HPV阴性肿瘤更敏感[54]。患者年龄、诊断时的阶段以及其他因素可能会混淆这一理论，因为与HPV相关的OPSCC受影响的年轻人群可能比老年患者更能耐受治疗——因此产生更好的结果[92,93]。

然而，也有一些例外。免疫缺陷可能会使患者对持续HPV感染和致癌作用易感，从而在OPSCC的情况下表明预后更差，就像在其他HPV相关癌症中一样[16,94–96]。此外，HPV阳性患者暴露于其他风险因素，如慢性烟草使用，会消除这种益处[97]。这被认为是由于接触烟草产品的患者比未接触的患者基线染色体不稳定性更高[98]。

尽管领域开始考虑口腔微生物群在口腔癌发生中的作用，据我们所知，微生物群尚未被视为与HPV阳性OPSCC相关的因素[99]。

2-4：微生物群落作为炎症和HPV介导肿瘤进展的诱因

微生物群落是慢性粘膜炎症的一个重要贡献者[100–110]。

最近的数据表明，口腔微生物群落的失调，特别是Fusobacterium属的富集，与口腔癌的晚期阶段有关；然而，这种失调如何促进肿瘤进展仍然是一个未解之谜[111]。

在这个领域的大多数研究都集中在口腔微生物群落和口腔癌上[112–116]。我们的系统性搜索发现，关于微生物群落与两种不同类型的OPSCC（即HPV阳性肿瘤和阴性肿瘤）之间的关系的研究非常有限。

在宫颈阴道研究中，阴道菌群物种丰富度的增加与HPV感染的更高流行率相关[117,118]。试图在口咽部复制这些研究，发现与HPV感染患者相比，无HPV患者的Actinomycetaceae、Prevotellaceae、Veillonellaceae、Campylobacteraceae和Bacteroidetes的丰度更高[118]。

在这些研究中，Fusobacteria在HPV感染的情况下更低，这表明微生物可能在疾病进展的不同阶段以不同的方式参与。Actinomyces通常与牙周病有关，牙周病是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的一个风险因素[119]。

Actinomyces、牙周病和HPV之间的关联表明，与牙周病相关的炎症和微损伤为成功的HPV感染创造了环境[120]。

一项研究发现了与基因表达变化相关的微生物变化，这些变化可能直接（通过毒力因子）或间接（通过氧化应激）促进致癌作用[121]。另一项研究发现了幽门螺杆菌与OPSCC的共感染，可能比HPV更常见[122]。

我们怀疑烟草使用可能促进类似的环境，这解释了为什么即使是HPV阳性的癌症，吸烟也是一个负面的预后因素[123,124]。为了理解微生物群落组成的变化如何影响粘膜的稳态，一些研究团队报告了口腔微生物群落的离线基因表达分析，以及它与HPV阳性OPSCC的关系[125–127]。

然而，这些离线结果尚未得到验证。因此，理解微生物群落组成的变化如何直接影响粘膜，从而促进或抑制HPV癌进展，仍然是一个开放的问题。

2-5：EBV与鼻咽癌的发生

EBV病毒（EBV）是一种双链DNA病毒，属于疱疹病毒家族[128]。

它是由Epstein博士和他的助手Barr女士在20世纪60年代全球调查Burkitt淋巴瘤的原因时发现的[129]。自那时以来，除了Burkitt淋巴瘤外，EBV还被确切地与几种其他癌症，包括胃癌、T细胞淋巴瘤和鼻咽癌（NPC）联系起来[130]。

NPC是从鼻咽部上皮（鼻腔后方的管状通道，向下连接到口咽部）起源的鳞状细胞癌的一个亚型[131]。NPC最常见的部位是Rosenmüller陷窝，即位于Torus tubarius（耳管内侧软骨端）后面的咽隐窝[132]。

由于这些症状的非特异性，NPC往往在晚期才被诊断。因此，NPC最常见的表现是颈部无痛肿块——这是区域性颈部淋巴扩散的结果[133]。经过仔细的检查和分期，治疗通常包括放射治疗，可能伴有或不伴有化疗[134]。

尽管早期疾病的患者单独使用放射治疗有较好的结果（87–93%的5年生存率），但对于晚期疾病，需要更密集的治疗策略，包括放射治疗与化疗的结合（63–81%的5年生存率）[54]。

虽然EBV通常感染B细胞（因此最初在Burkitt淋巴瘤中发现），但证据表明它在人体内多种细胞类型中易感[135]。

过去认为，与B细胞感染相比，上皮EBV感染是溶解性和时间有限的。然而，EBV慢性感染的病毒标记似乎在NPC亚型中无处不在，这暗示潜伏感染在鼻咽上皮癌变中起着关键作用[136]。

同样，最近的研究在某些多发性硬化症患者脱髓鞘病变中发现了EBV慢性感染的标记[137]。尽管与EBV相关的各种疾病状态的机制尚未完全阐明，但自病毒发现以来，EBV与NPC之间的联系已受到密切调查。NPC最初被寻求作为Burkitt淋巴瘤的对照癌症类型。然而，NPC患者的血清中有大量EBV抗体。

1995年的研究显示NPC样本中有EBV感染的克隆细胞群，进一步暗示了它在细胞永生化中的作用[138]。我们现在知道，丰富的淋巴组织使鼻咽部成为EBV的理想储存库。尽管关于NPC是否预先导致EBV感染或相反，仍存在一些争议，但对EBV生命周期的理解似乎支持病毒蛋白在细胞转化和加速肿瘤发生中的作用（见图3）。

NPC的其他风险因素包括定期食用咸鱼和东南亚血统。

NPC在南方中国的患者中比世界上其他地区的患者发展得更为频繁——可能与某些人类白细胞抗原（HLA）配置有关[136]。

染色体三上的遗传缺失，这损害了细胞的固有肿瘤抑制，也可能导致NPC[143]。总的来说，这支持了对NPC的遗传倾向。然而，历史上的迁移模式和现代表观遗传学研究提出了一个强有力的论点，即环境暴露在肿瘤发生中起着同样重要的作用[144]。

其他分子事件被怀疑促进潜伏感染，从而促进癌变，包括特定基因的超甲基化（例如RASSF1A和BLU）、p16的失活、乳铁蛋白的失活和周期D1产物的上调[13,145,146]。

2-6：EBV病毒介导的鼻咽癌发生的细胞机制

在EBV病毒的潜伏期，它整合到宿主细胞DNA中，以增加潜伏性病毒蛋白的表达并修改宿主甲基化模式[128]。

EBV病毒衍生的潜伏膜蛋白（LMPs）是促进EBV感染上皮细胞克隆增殖和转化的关键因素（见图3）。更具体地说，LMP1被认为对于逃避程序性细胞死亡至关重要，因此对于EBV感染细胞的恶性转化是必要的[147–149]。

在延长细胞生存的机制中，LMP1通过人类端粒酶逆转录酶（hTERT）增加端粒酶活性[150–152]。它还激活c-myc和ATR/Chk1途径，促进细胞周期进展并帮助感染细胞的过度增殖期[153]。LMP1介导的AMPK失活已被证明可以促进感染细胞的持续生长[154]。特别AT富含结合蛋白1（SATB1），这是一种在乳腺癌和胃癌等癌症中涉及的转录因子，直接受LMP1在EBV感染的表皮细胞中调控。SATB1通过上调更多下游因子（如Survivin）来促进增殖和抗凋亡特性[155]。该蛋白还直接受到LMP1的靶向，进一步证明了EBV促进不朽性的多因素机制[156]。

尽管大多数蛋白质靶点调节细胞周期，但其他假设的靶点促进血管生成、转化和肿瘤扩散[149,157]。一旦EBV病毒整合到细胞中，LMP2促进细胞迁移，有助于癌症的扩散和转移[158]。具体来说，LMP2A直接与整合素ITGα6相关，这与癌症的细胞运动性和侵袭性相关。

此外，LMP2A启动上皮到间质转化，增加细胞的运动性。LMP2A还与具有干细胞特征的细胞侧群体（如自我繁殖能力）的存在和大小增加相关。癌症干细胞理论，即肿瘤发生和复发是癌症干细胞样细胞（CSCs）的结果，由LMP1和LMP2A可以激活hedgehog和NOTCH途径的证据得到加强[159]。

这些数据非常有价值，因为识别NPC病理生理学中早期的细胞变化可能有助于临床医生早期发现疾病并/或指导治疗。一项研究发现，LMP1水平较高与较大的肿瘤大小和较差的5年生存率相关[160]。其他人已经确定了EBV DNA和下游病毒蛋白（如氧化应激标记、RIP3超甲基化）的预测指标[161]。了解基线风险、EBV感染和炎症之间的关系，可以帮助我们探索针对NPC的疾病靶向治疗。

2-7：EBV病毒介导的鼻咽癌发生中免疫系统的角色

由于EBV病毒通常在生命早期获得，适应性免疫系统在疾病重新激活时准备好识别病毒蛋白。同时，细胞表面的病原体相关分子模式被模式识别受体识别并触发炎症反应。激活炎症的NFkB和STAT3途径的下游影响增加细胞因子、趋化因子和粘附分子[162,163]。

尽管这种炎症旨在创造对病原体致命的环境，但它以一种矛盾的方式促进了宿主细胞的永生化，正如上文所述[164]。一些通过LMP介导的NFkB激活的感染细胞表达Id1，它负向调节p16，进一步放大复制和永生化[162]。

其他研究显示NADPH氧化酶的激活[165]。这是重要的，因为产生的活性氧物种可以使癌细胞产生放射抗性，从而阻碍治疗效果。

LMP1是EBV产生的关键免疫调节蛋白。

LMP1通过多种机制抑制自然肿瘤诱导的坏死性信号，从而逃避细胞死亡[141]。首先，LMP1通过超甲基化RIP3基因区域，这是负责程序性细胞死亡的激酶，如上所述[163]。

另一个主要的肿瘤抑制基因TGFBR3位于染色体3上，通常在EBV感染的细胞中被删除。EBV蛋白产生体细胞变化，以维持NFkB的持续激活，而不触发自然免疫反应[140]。这些变化包括修改NFkB调节器和放大细胞表面蛋白，如LTBR，进一步减弱免疫反应[166]。

EBV编码的小RNA（EBER）已知通过I型干扰素触发免疫反应[167]。一项研究还显示EBV感染与CD1d表达有关，这对于自然杀伤T细胞反应是必要的[168]。总的来说，这些机制有助于促进细胞分裂，同时赋予一个促炎症的环境。

2-8：微生物群落是否在鼻咽癌发生中发挥作用？

尽管在全球范围内存在明显的鼻咽癌模式，但尚未有研究探讨咽部微生物群落、EBV和癌变之间的相互作用。

这一知识空白可能归因于鼻咽癌的整体罕见性及其集中在较不富裕的国家。一些研究暗示，流行区域可能面临比其他地区更危险的EBV株的风险[144]。然而，即便如此，在南方中国（受影响最严重的亚人群）中，NPC的发病率约为每10万人0.5–25例，而EBV感染几乎是普遍的[144]。

这使得人们思考什么因素可能导致EBV感染和鼻咽癌发生之间的差异。职业暴露、废气、烟雾和腐蚀剂也与NPC的风险增加有关，无论是在流行区域还是其他地区[169]。饮食和空气质量也与疾病发病率有关[144]。

正如HPV和OPSCC的文献所知，所有这些因素都可以影响微生物群落。因此，可以合理地推测，咽部微生物群落可能有助于在EBV介导的癌变背景下引起慢性细胞应激和突变。显然，这一领域需要更多的研究。

三、讨论

本综述的目的是批判性地评估咽部微生物群落和病毒感染是否通过诱导慢性炎症状态来协同诱导癌变。

文献清楚地表明，病毒（EBV和HPV）介导细胞周期失调和宿主炎症。然而，关于这些致癌病毒与局部微生物群落之间相互作用的研究相对匮乏。在HPV和EBV致癌途径中，炎症与先前的环境暴露，包括烟雾和/或化学物质，增加了患者患癌的风险，这一理论支持了长期、低级别的炎症，由慢性感染引起，也可能促进突变。

微生物群落的失调与包括糖尿病、不良母婴结果和癌症在内的多种高发病率的疾病有关[2]。我们必须更好地描述微生物失调促进疾病的方式以及疾病状态如何影响微生物的稳态。

证据表明，牙周病、共栖细菌种群的转变以及相关的炎症可能降低了HPV感染的阈值，并为病原体介导的突变提供了基础[120]。EBV介导的NPC的结果表明，炎症在这种环境中可能发挥类似的作用，尽管对微生物群落的作用考虑有限。

在两种情况下，咽部为癌变提供了独特而复杂的微环境。

具有接近上皮和淋巴组织的扁桃体组织是潜伏性病毒感染的理想储存库[170]。来自腺体的B淋巴细胞比身体其他部位的B细胞更快、更有效地吸收EBV感染[171]。

此外，病毒被动地利用咽部组织的自然优势，如适度的免疫特权，在不被发现的情况下传播，同时积极修改重要的细胞周期调节器。一项研究表明，这些组织中HPV和EBV的共感染显著增加了扁桃体和舌根癌的侵袭性[172]。

随着有关咽部病毒诱导癌变知识库的不断扩大，我们必须考虑如何将这些教训应用于预测或减轻疾病。

病毒血清学已被提议作为头颈癌筛查的辅助手段[173,174]。然而，鉴于大多数病毒暴露的个体并未发展成癌症，病毒血清学更常用于疾病的预后和监测[175]。

从这个角度来看，研究微生物群落的转变可能有助于预测或检测疾病。同样，尽管病毒DNA通常被认为在检测上更敏感和特异，但免疫标记对于疾病的早期检测和监测同样重要。这些可能在治疗计划中也有用。例如，EBV相关的NPC肿瘤内CD-8细胞浸润程度较高，预后更好，对非侵入性治疗反应良好[176]。

将病毒感染与癌症发展和微生物群落联系起来最重大的意义在于预防疾病。尽管存在一些显著的遗传倾向，但也存在诸如环境暴露、饮食和酗酒等混淆变量，这些变量可能会影响这些数据的影响。所有这些因素都已知会改变微生物群落。

因此，可能通过调节微生物群落——无论是通过益生菌增强、抗生素调节还是抗菌消毒——来调节疾病的进程。

四、结论

全球范围内，头颈癌的发病率正在增长，给受影响的人群带来高发病率和死亡率。与HPV/EBV的慢性病毒感染以及相关的持续低级别炎症可能在与感染组织中的突变效果具有叠加效应。

现有文献提供了强有力的证据，表明HPV和EBV直接调节细胞周期的复制和肿瘤基因表达，从而促进咽部的炎症性癌变。然而，关于咽部微生物群落与这一过程之间联系的文献尚不充分，这需要进一步的研究。

了解特定微生物群落的转变（包括病毒、细菌和真菌）可能有助于改进诊断工作流程，分层患者风险，并推动新的治疗模式的发展。