本文是《Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms》速释制剂滚压和粉碎工艺工艺研究的R语言解决方案。
滚压和粉碎工艺开发
目的是评估滚压和粉碎工艺对质量属性的影响。工艺参数为滚压力，滚压间距，粉碎速度，筛孔粒径。
初步的可行性实验结果显示在压力范围20-80bar范围内，物料通过量小于5%，含量与输入物料一致。因此压力范围20-80bar适合进上步研究，在研究阶段产品的温度用非破坏性设备进行测量。温度(> 5°C) 没有显著升高。间距的范围，粉碎速度，筛孔的选择基于以前的实验。
本研究采用带3个中心点的24-1分式析因实验以评估是否存在二次效应。表39的实验设计。
50.0kg制粒物料以及原料药在150L V-blender内以12rpm速度混合。用NIR监测混合终点（RSD < 5%, 目标混合次数~234次）。将混合物分为11批，第批约4.5kg。余下的物料用作对照。
每批混合物用表40的参数进行滚压。Alexanderwerk WP120 滚压机集成了粉碎单元。先粗碎后细碎。粗碎的筛孔为2.0mm。细碎的粉碎速率和孔径见表40。粉碎的颗粒与滑石粉混合，在16 qt V-blender里混合，混合次数为100，速度为20rpm。然后添加硬脂酸镁再混合80次。每批物料压片，片重200mg。片剂的硬度和脆碎度是压片力的函数。使用三种压片力，5 kN, 10 kN 和15 kN。为了研究片剂的含量均匀度，崩解和溶出，调整主压力以获得硬度为 9.0 kP (允许范围8.0-10.0 kP )。表40是实验结果。
影响密度的显著因子
图27所示，影响密度的因子为A和B。A和B对密度的影响见图28。密度随A的增加而增加而随B增加而减少。
library(FrF2)
study4<-FrF2(nruns=8, nfactors=4, generator=c("ABC"), ncenter=3, replications=1,randomize=FALSE)
> study4
A B C D
1 -1 -1 -1 -1
2 1 -1 -1 1
3 -1 1 -1 1
4 1 1 -1 -1
5 -1 -1 1 1
6 1 -1 1 -1
7 -1 1 1 -1
8 1 1 1 1
9 0 0 0 0
10 0 0 0 0
11 0 0 0 0
class=design, type= FrF2.generators.center
y1=c(1.002,1.285,0.942,1.206,1.005,1.278,0.943,1.211,1.132,1.118,1.104)
y3=c(264,1527,739,328,687,346,268,1227,649,639,611)
y6=c(5.26,10.46,6.28,7.25,7.47,8.61,4.19,9.83,7.64,7.52,7.88)
y9=c(13.4,7.8,14.5,10.0,12.9,9.0,14.4,10.1,10.9,10.7,11.4)
y15=c(4.2,1.4,3.5,2.8,3.1,2.7,5.3,2.1,3.1,2.8,2.9)
study4 <-add.response(study4, y1, replace=FALSE)
study4 <-add.response(study4, y3, replace=FALSE)
study4 <-add.response(study4, y6, replace=FALSE)
study4 <-add.response(study4, y9, replace=FALSE)
study4 <-add.response(study4, y15, replace=FALSE)
print( study4, std.order=TRUE)
A.num <-study4$A
levels(A.num) <- c(20,80)
B.num <- study4$B
levels(B.num) <- c(1.2,2.4)
C.num <- study4$C
levels(C.num) <- c(20,60)
D.num <- study4$D
levels(D.num) <- c(0.6,1.4)
A.num <- as.numeric(as.character(A.num))
B.num <- as.numeric(as.character(B.num))
C.num <- as.numeric(as.character(C.num))
D.num <- as.numeric(as.character(D.num))
mod1<-lm(y1 ~ A*B*C*D, data=study4)
anova(mod1)
> anova(mod1)
Analysis of Variance Table
Response: y1
Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F)
A 1 0.147968 0.147968 754.9388 0.001322 **
B 1 0.008978 0.008978 45.8061 0.021141 *
C 1 0.000001 0.000001 0.0026 0.964308
D 1 0.000024 0.000024 0.1250 0.757464
A:B 1 0.000072 0.000072 0.3673 0.606081
A:C 1 0.000004 0.000004 0.0230 0.893467
B:C 1 0.000013 0.000013 0.0638 0.824209
A:B:C:D 1 0.000177 0.000177 0.9017 0.442558
Residuals 2 0.000392 0.000196
---
Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
library(daewr)
library(BsMD)
LenthPlot(mod1, main = "Lenth Plot of Effects")
effects <-coef(mod1)
effects <-effects[2:4]
effects <-effects[ !is.na(effects) ]
halfnorm(effects, names(effects), alpha=.25)
mod1<-lm(y1~A.num + B.num+ C.num + D.num, data=study4)
library(rsm)
contour(mod1, ~ A.num +B.num)
persp(mod1, ~ A.num + B.num, zlab=" y1", contours=list(z="bottom"))
影响颗粒粒径的显著因子
图29的半正态图显示影响颗粒粒径(d50) 的因子为D，A，以及AD。图30的等值线图显示D和A对d50的影响。很明显d50随D和A增加而增加。这两个因子也显示有强的交互作用。
mod2<-lm(y3 ~ A*B*C*D, data=study4)
anova(mod2)
> anova(mod2)
Analysis of Variance Table
Response: y3
Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F)
A 1 270112 270112 696.166 0.0014334 **
B 1 8580 8580 22.115 0.0423659 *
C 1 13612 13612 35.084 0.0273397 *
D 1 1105584 1105584 2849.445 0.0003508 ***
A:B 1 17484 17484 45.063 0.0214787 *
A:C 1 6844 6844 17.640 0.0522820 .
B:C 1 175825 175825 453.156 0.0021995 **
A:B:C:D 1 3535 3535 9.110 0.0944714 .
Residuals 2 776 388
---
Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
library(daewr)
library(BsMD)
LenthPlot(mod2, main = "Lenth Plot of Effects")
effects <-coef(mod2)
effects <-effects[2:4]
effects <-effects[ !is.na(effects) ]
halfnorm(effects, names(effects), alpha=.25)
mod2<-lm(y3 ~ A*D, data=study4)
anova(mod2)
> anova(mod2)
Analysis of Variance Table
Response: y3
Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F)
A 1 270112 270112 37.196 0.0004916 ***
D 1 1105584 1105584 152.246 5.273e-06 ***
A:D 1 175824 175824 24.212 0.0017125 **
Residuals 7 50833 7262
---
Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
mod2<-lm(y3~A.num*D.num, data=study4)
library(rsm)
contour(mod2, ~ D.num+ A.num)
persp(mod2, ~ A.num + D.num, zlab=" y3", contours=list(z="bottom"))
影响颗粒流动性的显著因子
用ring shear tester测定粉碎后颗粒的流动性。如图31半正态图所示，影响颗粒流动性的显著因子为A，D,B。A，D对流动性的影响见图32。颗粒流动性随A，D增加而增加。
mod3<-lm(y6 ~ A* B* C* D, data=study4)
anova(mod3)
> anova(mod3)
Analysis of Variance Table
Response: y6
Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F)
A 1 20.9628 20.9628 623.8932 0.001599 **
B 1 2.2578 2.2578 67.1968 0.014557 *
C 1 0.0903 0.0903 2.6879 0.242790
D 1 9.5266 9.5266 283.5301 0.003508 **
A:B 1 0.0091 0.0091 0.2712 0.654442
A:C 1 0.0465 0.0465 1.3843 0.360441
B:C 1 0.0021 0.0021 0.0629 0.825421
A:B:C:D 1 0.1489 0.1489 4.4319 0.169909
Residuals 2 0.0672 0.0336
---
Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
mod4<-lm(y9 ~ A* B* C* D, data=study4)
anova(mod4)
> anova(mod4)
Analysis of Variance Table
Response: y9
Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F)
A 1 41.861 41.861 322.0096 0.003091 **
B 1 4.351 4.351 33.4712 0.028601 *
C 1 0.061 0.061 0.4712 0.563352
D 1 0.281 0.281 2.1635 0.279146
A:B 1 0.061 0.061 0.4712 0.563352
A:C 1 0.451 0.451 3.4712 0.203479
B:C 1 0.061 0.061 0.4712 0.563352
A:B:C:D 1 0.573 0.573 4.4082 0.170602
Residuals 2 0.260 0.130
---
Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
影响颗粒含量均一性的显著因子
所有批的含量均一性都可接受（2.0-2.9% RSD）。工艺变量不影响这个响应。
影响颗粒筛分的显著因子
所有的因子都不影响变个响应。
影响片剂硬度的显著因子
如图33半正态图所示，影响片剂硬度（使用10kN压片力）的显著因子为A,B。图34是A,B对硬度的影响。
片剂硬度随A增加而减少而随减少而减少。
因为密度和硬度都受A,B的影响。所以自然会怀凝这两个质量属性的关系。如图35所示，这两个质量属性呈现负相关性。
影响片剂脆碎度的显著因子
使用10kN和15kN的压片力，所有批的片剂均有可接受的脆碎度。当压片力为5kN时，41和45批的片剂硬度低(< 5.0 kP) ，脆碎度不合格。这两批有更高的密度(~ 1.28 g/cc)。使用 5 kN 力的其它批次有可接受的脆碎度和且硬度大于5.0 kP。
影响片剂含量的显著因子
所有批次片剂含量均符合标准，没有显著影响片剂含量的因子。
影响含量均一性的显著因子
数据分析显示片剂含量均一性的二次效应并不显著。如图36的半正态图所示，影响含量均一性的显著因子为A,D，B。
mod5<-lm(y15 ~ A* B* C* D, data=study4)
anova(mod5)
> anova(mod5)
Analysis of Variance Table
Response: y15
Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F)
A 1 6.3012 6.3012 270.0536 0.003683 **
B 1 0.6612 0.6612 28.3393 0.033522 *
C 1 0.2112 0.2112 9.0536 0.094979 .
D 1 3.0012 3.0012 128.6250 0.007685 **
A:B 1 0.0613 0.0613 2.6250 0.246629
A:C 1 0.0013 0.0013 0.0536 0.838485
B:C 1 0.1013 0.1013 4.3393 0.172651
A:B:C:D 1 0.0909 0.0909 3.8977 0.187051
Residuals 2 0.0467 0.0233
---
Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
study4<-data.frame(
A = c(20,80,20,80,20,80,20,80,50,50,50),
B = c(1.2,1.2,2.4,2.4,1.2,1.2,2.4,2.4,1.8,1.8,1.8),
C = c(20,20,20,20,100,100,100,100,60,60,60),
D = c(0.6,1.4,1.4,0.6,1.4,0.6,0.6,1.4,1.0,1.0,1.0),
y1=c(1.002,1.285,0.942,1.206,1.005,1.278,0.943,1.211,1.132,1.118,1.104),
y3=c(264,1527,739,328,687,346,268,1227,649,639,611),
y6=c(5.26,10.46,6.28,7.25,7.47,8.61,4.19,9.83,7.64,7.52,7.88),
y9=c(13.4,7.8,14.5,10.0,12.9,9.0,14.4,10.1,10.9,10.7,11.4),
y15=c(4.2,1.4,3.5,2.8,3.1,2.7,5.3,2.1,3.1,2.8,2.9))
mod1<-lm(y1 ~ as.factor(A)* as.factor (B)* as.factor (C)* as.factor (D), data=study4)
anova(mod1)
> anova(mod1)
Analysis of Variance Table
Response: y1
Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F)
A 1 0.147968 0.147968 754.9388 0.001322 **
B 1 0.008978 0.008978 45.8061 0.021141 *
C 1 0.000001 0.000001 0.0026 0.964308
D 1 0.000025 0.000025 0.1250 0.757464
A:B 1 0.000072 0.000072 0.3673 0.606081
A:C 1 0.000004 0.000004 0.0230 0.893467
B:C 1 0.000012 0.000012 0.0638 0.824209
A:B:C:D 1 0.000177 0.000177 0.9017 0.442558
Residuals 2 0.000392 0.000196
---
Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
影响片剂崩解的显著因子
所有批次均快速崩解。没有影响崩解时间的显著因子。
影响片剂溶出的显著因子
片剂的硬度显著影响溶出度。基于密度与硬度的负相关性，可以认为滚压对溶出有间接的影响。如果有合适的密度，可以调节压片力得到目标硬度。但是众所诸知，粉末物料会失去可压片性当使用滚压法时。对于高的密度需要更高的压片力来得到相同的片剂硬度，相对于低的密度来说。另一方面，密度低的时候，颗粒的流动性低。因此需要确定密度的范围以便获得需要的颗粒流动性以及压片力不会超过许可范围。基于DOE的结果，片剂的脆碎度，颗粒的流动性，密度，控制在1.0-1.2 g/cc （例如相对密度为0.68-0.81; 真密度为1.4803 g/cc ）。
工艺研究的总结
滚压力显著影响密度，粒径，流动性，片硬度和含量均一性。增加滚压力会增加密度，粒径，颗粒流动性，含量均一性。但是降低颗粒的可压性降低片剂硬度。
滚压间距显著影响密度，颗粒流动性，片剂硬度，含量均一性。
。。。。
图38所示的叠加图用来识别CPP的范围。选择mill screen orifice size为1.0mm。 roller pressure和roller gap分别为20-77 bar 和1.2-2.4 mm。
