本文是《Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms》缓释制剂工艺稳健性研究及包衣工艺研究的R语言解决方案。
工艺稳健性研究
在中试规模进行了带一个中心点的23-1分式析因DOE以确认实验规模获得的知识。实验设计和可接受标准见表61。结果见表62。
DOE的统计分析表明所有的因子对响应的影响并不显著。研究结果确认当CPP在优化范围内时，包有药物的丸子预定的目标。
library(FrF2)
study3<-FrF2(nruns=4, nfactors=3, generator=c("AB"), ncenter=1, replications=1,randomize=FALSE)
y1=c(2.4,2.0,2.5,1.8,2.4)
y2=c(1.5,2.2,2.9,1.8,1.6)
y3=c(98.1,98.4,98.2,98.9,99.5)
y4=c(0.6,0.5,0.6,0.5,0.5)
y5=c(98,96,94,96,95)
study3 <-add.response(study3, y1, replace=FALSE)
study3 <-add.response(study3, y2, replace=FALSE)
study3 <-add.response(study3, y3, replace=FALSE)
study3 <-add.response(study3, y4, replace=FALSE)
study3 <-add.response(study3, y5, replace=FALSE)
print( study3, std.order=TRUE)
mod1<-lm(y1 ~ A*B*C, data=study3)
anova(mod1)
mod1<-lm(y1 ~ A+B+C, data=study3)
anova(mod1)
> anova(mod1)
Analysis of Variance Table
Response: y1
Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F)
A 1 0.3025 0.3025 7.4691 0.2233
B 1 0.0025 0.0025 0.0617 0.8450
C 1 0.0225 0.0225 0.5556 0.5922
Residuals 1 0.0405 0.0405
包衣工艺开发
包衣工艺筛选研究
基于先前的知识选择工艺参数和范围。采用带三个中心点的24-1分式析因实验筛选工艺参数对药物释放(T20%, T50% and T80%)、细粒和聚集、工艺效率的影响，控制水分不超过2.0%。过筛去除聚集(> 590 μm) 和细粒(< 350 μm)。350 μm 到590 μm的药丸进行下一步处理。评估药丸的其它的理特征如表面粗糙度、膜厚度，脆碎度。计算收率。表69的实验高计的总结和可接受标准。实验结果呈现于表70。
影响T20的显著因子
如图37所示，影响T20的显著因子为D,C,A。产品温度和喷雾速率对T20的影响见图38。
library(FrF2)
study4<-FrF2(nruns=8, nfactors=4, generator=c("ABC"), ncenter=3, replications=1,randomize=FALSE)
y1=c(2.8,2.0,2.2,2.7,2.7,3.0,3.1,2.4,2.6,2.7,2.8)
y4=c(90,86,87,90,82,85,85,82,92,93,91)
study4 <-add.response(study4, y1, replace=FALSE)
study4 <-add.response(study4, y4, replace=FALSE)
print( study4, std.order=TRUE)
A.num <-study4$A
levels(A.num) <- c(70,170)
B.num <- study4$B
levels(B.num) <- c(1.2,2.0)
C.num <- study4$C
levels(C.num) <- c(10,30)
D.num <- study4$D
levels(D.num) <- c(25,39)
A.num <- as.numeric(as.character(A.num))
B.num <- as.numeric(as.character(B.num))
C.num <- as.numeric(as.character(C.num))
D.num <- as.numeric(as.character(D.num))
mod1<-lm(y1 ~ A+B+C+D, data=study4)
anova(mod1)
> anova(mod1)
Analysis of Variance Table
Response: y1
Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F)
A 1 0.06125 0.06125 6.0789 0.0487509 *
B 1 0.00125 0.00125 0.1241 0.7367135
C 1 0.28125 0.28125 27.9135 0.0018593 **
D 1 0.66125 0.66125 65.6278 0.0001898 ***
Residuals 6 0.06045 0.01008
---
Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
mod1<-lm(y1 ~ A.num+ B.num +C.num +D.num, data=study4)
library(rsm)
contour(mod1, ~ D.num +C.num)
persp(mod1, ~ D.num +C.num, zlab=" y1", contours=list(z="bottom"))
mod2<-lm(y4 ~ C+D, data=study4)
anova(mod2)
> anova(mod2)
Analysis of Variance Table
Response: y4
Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F)
C 1 45.125 45.125 4.2733 0.07254 .
D 1 21.125 21.125 2.0005 0.19496
Residuals 8 84.477 10.560
---
Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
将Residuals分解为弯曲性、纯误差、Lack of Fit:
SS Pure Error=((92)^2+(93)^2+(91)^2-(92+93+91)^2/3)=2
纯误差的自由度为3-1=2
MS Pure Error =2/2=1
SS Curvature=8*3*((90+86+87+90+82+85+85+82)/8-(92+93+91)/3)^2/(8+3)= 81.852
弯曲性的自由度为1
MS Curvature=81.852/1=81.852
F Curvature=MS Curvature/MS Residuals = 81.85/(2.62/7)=218.68
SS Lack of fit=84.477-81.85-2=0.627
Lack of fit的自由度为8-1-2=5
MS lack of fit= SS Lack of fit/5=0.1254
F lack of fit=MS lack of fit/MS Pure Error=0.1254/1=0.125
Pr(>F) Curvature=1-pf(218.68,1,7)=1.548308e-06
Pr(>F) lack of fit=1-pf(0.1254,5,2)=0.9722
对于T50和T80的关系相似。
影响工艺效率的显著因子
如图39的半正态图所示，影响工艺效率最显著的因子是C,D。基于表71的ANOVA结果，二次效应不显著。图40是产品温度对工艺效率的影响。有必要进一步优化以理解二次效应。
DOE的结果表明产品温度，喷雾速率，气流量是CPP。在研究范围内雾化气压对于响应
的影响不显著。