2008 年，辉瑞公布了化学空间在相似性检索和骨架跃迁中的有效性。自此，药企进入化学空间导航的时代。
2022 年，Genentech 公布了化学空间在虚拟筛选中的有效性。自此，药企进入化学空间对接的时代。
以下是基本介绍，后续会议视频经审核通过会在公众号发布
昨晚 Paul Beroza 在 DrugSpace 大会上关于化学空间对接在激酶中的概念性验证 ，将大会热度推向了顶峰，这也宣称了一个新时代的到来。
▎化学空间介绍:
先简单的介绍一下化学空间，化学空间由片段库（分子砌块）和合成协议组成，储存的并非完整的化合物。
这样做可以解决两个常见的基本问题，一是可合成性，原因是分子砌块都是精挑细选，合成协议也是经过严格验证的，所以分子砌块通过合成协议生成的化合物具有极高的可合成性。
二是可检索性，数据库大到一定的程度，计算资源和时间的消耗是巨大的。而伴随数据库大小的激增，片段库的大小却没有很大的变化，可以在短时间内实现化学空间的检索。
目前商业最大的化学空间还是来自于 Enamine，150个反应类型、12.3 万个 Building Blocks 分子砌块组成了 230 亿的化学空间，分子的可合成性高达 80% 以上。
当然这个数据已经是历史了，在刚发布的 infiniSee 4 中，Enamine 的 Real Space 已经增加到 290 亿！！加上药明康德的 120 亿，OTAVA 的 120 亿，商业可获得的化学空间已经突破 500 亿大关。
▎化学空间检索:
单纯说可能没有什么感觉，看一下具体的数据：
Enamine 的 Real Space 就一维的 Smiles 格式，大小就高达 4千兆！以葛兰素史克的化学空间为例，枚举后达到了 400000000000000000 GB！！！
以百兆光纤 100 MB/s 进行下载需要多长时间？！这还仅仅是下载，加载？遍历？处理？分析？
只有一个词可以形容，horrible！！！
500 亿规模的化学空间在 infiniSee 中有多大？不到 100 MB！！infiniSee 检索 500 亿的化学空间需要多长时间？常规办公电脑 10 分钟以内！！
现在检索化学空间的技术已经完全成熟了，基于 FTrees 的检索方法已经完美的运用于各大药企。具体可以参照：Pfizer 和 Boehringer Ingelheim 的报道。
▎化学空间对接:
有能力完成化学空间的检索后，我们一直在思考一个有趣的问题，是否有可能进行化学空间的对接？
百亿的化学空间就对应的百亿级别化合物库的筛选，万亿的化学空间对应的就是万亿数据库的筛选，这对于新型化学型的发现无疑具有巨大的吸引力！！！！！
海量的宝库就分布在化学空间中，但是我们却无法触及。。。。。。既然常规对接超大规模数据库的思路不行，那我们就采用 FBDD 的思路，从片段开始，先对接片段，在片段的基础上进行延申。
这个思路其实就是 FlexX——一种基于片段增量的对接算法。事实证明我们是对的。
在筛选中，很多化合物其实都是无效的。对片段的而言也是如此，我们只需要将有效的片段推进到下一步，扼杀掉无效的片段，那么最终的化合物数量就会大大减少。
用激酶做验证的好处在于机制明确，作用方式也明确。
如果片段和铰链区不能形成氢键，直接舍去。蓝色的是下一个片段连接的部位，如果片段的位置不合适，指向有冲突等，直接舍去。多种过滤方法，最后片段的数量就大大减少。
最终的结果：
Pyrazole 化学型：
其他化学型也很丰富：
Poseview 展示的二维相互作用:
X-ray 验证：
和 V-SYNTHES 的比较：
和 Full Docking 的比较：
Btw: SeeSAR 目前版本还不能完成化学空间对接，仅作为服务。