原文献：Deep learning for predicting invasive recurrence ofductal carcinoma in situ: leveraging histopathologyimages and clinical features
研究背景
【 DCIS与IBC的关联】
乳腺导管原位癌（DCIS）可发展为同侧浸润性乳腺癌（IBC），但超过 75% 的 DCIS 病变如不治疗则不会发展。
【深度学习模型的探索】
为筛选低风险DCIS，利用组织学全切片图像（WSI）和临床病理数据开发了深度学习模型。
研究内容
目的
本研究旨在开发和评估深度学习模型，利用组织病理学图像（WSIs）和临床特征来预测导管原位癌（DCIS）患者在接受保乳手术治疗后的侵袭性复发风险。通过这些模型，希望能够准确识别出低风险的DCIS患者，从而避免过度治疗，同时为临床决策提供支持，优化患者的治疗方案。
方法
数据集
【数据集构建】患者选择：研究纳入了两个队列，荷兰队列和Sloane队列。荷兰队列包含558名患者，这些患者均为原发性、纯DCIS，接受保乳手术治疗，并有记录的随访数据。Sloane队列包含94名患者，用于外部验证。
【数据准备】使用苏木精-伊红（H&E）染色的组织切片，通过扫描仪获取20×放大率的数字图像。应用U-Net分割模型对WSIs进行处理，生成组织掩膜，并将WSIs分割成512×512像素的非重叠小块，去除组织含量少于30%的小块。
如上图所示，展示的是荷兰数据集以及Sloane数据集的处理流程。其中，荷兰数据集为左侧蓝色框的内容，sloane数据集为右侧橘色框内容。
荷兰数据集初始样本量为10090例DCIS患者（1993-2004年间接受保乳手术+放疗），
然后进行排除与筛选，从初始样本中排除了以下情况：全乳切除患者、非单纯性DCIS（含其他癌成分）、接受化疗/激素治疗者。
再分成两个子队列，分别是Groen et al. 队列：2,767例（应用了部分排除标准）Visser et al. 队列：2,658例（应用了其他排除标准）。
然后合成一个队列，结合 Groen 和 Visser 队列数据，排除患者重复样本、影像学伪影和病理复检病例。
剩余样本：881例 → 作为后续分析的基础人群。
病例-队列研究（Case-cohort）：117例病例 + 215例队列样本
病例-对照研究（Case-control）：200例病例 + 474例对照
关键修正： 此部分为抽样设计，不是独立样本池。
Sloane队列起始点是n=276→ 英国 NHS 乳腺癌筛查项目确诊的 DCIS 患者（2003-2012年，占全英33%）
首次确诊的原发性单纯性 DCIS
→ 仅接受保乳手术（BCS，排除全乳切除）符合条件样本：n=276 → n=749
排除 后续发生浸润性乳腺癌（iBC）或无随访事件者
剩余样本：n=158 → n=94（注：此缩减逻辑需结合原文）
基础临床变量完整者：n=506
扩展临床变量完整者：n=474
最终深度分析组：n=94（可能与特定研究终点挂钩）
模型开发
【深度学习模型】：基于瓦片监督的多实例学习（TS-MIL）框架，使用预训练的ResNet18作为编码器，结合两层多层感知机（MLP）作为解码器。模型通过弱标记（每个瓦片标记为对应患者的结局）进行训练。
【临床特征整合】：除了仅使用图像的模型外，还开发了整合临床特征（如年龄、DCIS分级、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）过表达等）的模型。
模型训练与评估
【训练策略】：采用嵌套k折交叉验证（k=5），在荷兰队列上进行模型训练和评估。使用Adam优化器，初始学习率为3e-5，权重衰减为5e-4。通过二值化结果变量进行训练，并采用焦点损失函数以增加难例的贡献。
【性能评估】：使用接收者操作特征曲线下面积（AUC）、负预测值（NPV）、敏感性和特异性等指标评估模型性能。通过Cox比例风险模型计算风险比（HR），并使用Kaplan-Meier曲线直观展示预测的风险组别。
外部验证
独立数据集验证：在独立的Sloane队列上进行模型验证，以评估模型的泛化能力。
统计分析
统计方法：使用scikit-learn和lifelines等库进行统计分析，包括AUC计算、HR计算和Kaplan-Meier曲线绘制。采用Hommel方法对多重检验进行校正。
研究结果
模型性能
【20年随访期】：
图像模型：AUC为0.75（95% CI：0.70-0.79），NPV为0.79（95% CI：0.74-0.83），HR为4.48（95% CI：3.41-5.88，p<0.0001）。这表明图像模型能够有效区分低风险（无复发）和高风险（侵袭性复发）患者。
整合模型：AUC为0.75（95% CI：0.70-0.79），NPV为0.77（95% CI：0.73-0.82），HR为4.85（95% CI：3.65-6.45，p<0.0001）。整合模型在风险分层方面表现略优于图像模型。
临床模型：AUC为0.57（95% CI：0.52-0.62），NPV为0.64（95% CI：0.59-0.69），HR为1.37（95% CI：1.03-1.81，p=0.041）。临床模型的预测能力相对较弱。
【5年随访期】：
图像模型：AUC为0.71（95% CI：0.65-0.77），NPV为0.92（95% CI：0.89-0.95），HR为4.3（95% CI：2.79-6.61，p<0.0001）。
整合模型：AUC为0.71（95% CI：0.65-0.78），NPV为0.92（95% CI：0.89-0.95），HR为4.04（95% CI：2.56-6.38，p<0.0001）。
临床模型：AUC为0.57（95% CI：0.50-0.63），NPV为0.86（95% CI：0.83-0.90），HR为1.57（95% CI：1.00-2.47）。
风险分层
【20年随访期】：
图像模型预测低风险患者中，25%发生复发，高风险患者中71%发生复发（p<0.0001）。
整合模型预测低风险患者中，25%发生复发，高风险患者中76%发生复发（p<0.0001）。
临床模型预测低风险患者中，35%发生复发，高风险患者中43%发生复发（p=0.066）。
【5年随访期】：
图像模型预测低风险患者中，9%发生复发，高风险患者中32%发生复发（p<0.0001）。
整合模型预测低风险患者中，9%发生复发，高风险患者中32%发生复发（p<0.0001）。
临床模型预测低风险患者中，12%发生复发，高风险患者中18%发生复发。
外部验证
在Sloane队列（n=94）中进行外部验证时，由于样本量小、随访时间短以及WSI质量不佳，模型的泛化能力受到限制。
图像模型倾向于将患者分类为高风险，导致无法计算有意义的指标。
临床模型在5年随访期内的HR为1.23（95% CI：0.62-2.44，p=0.56），未显示出显著的风险分层能力。
特征重要性
在临床模型中，高分级、HER2和COX-2表达是风险增加的因素，而较高的诊断年龄则降低了风险。ER、p16和PR的预测风险影响较小。
对于图像模型，通过在WSIs上可视化每个瓦片的预测类别，发现相邻组织区域具有相似的分类，但未发现一致的组织形态结构。
原文链接
https://mp.weixin.qq.com/s/xxTyVxFMQ5gZkDsR_Hm1NA